3D打印技術(shù)在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)![]() 3D打印技術(shù)作為一項(xiàng)集光/機(jī)/電、計(jì)算機(jī)、數(shù)控及新材料于一體的先進(jìn)制造技術(shù),其已廣泛應(yīng)用于航空航天、軍工與武器、汽車(chē)與賽車(chē)、電子、生物醫(yī)學(xué)、牙科、首飾、游戲、消費(fèi)品和日用品、食品、建筑、教育等眾多領(lǐng)域,目前成為一種迅猛發(fā)展的潮流。理論上來(lái)說(shuō),所有的材料都可以用來(lái)打印。對(duì)于高端領(lǐng)域,打印材料的局限性嚴(yán)重阻礙了打印技術(shù)的發(fā)展。打印材料的瓶頸已經(jīng)成為研究3D打印的重點(diǎn)問(wèn)題之一。 上海通項(xiàng)公司總經(jīng)理高樂(lè)遙認(rèn)為,目前3D打印材料的問(wèn)題主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn):可適用的材料成熟度趕不上打印市場(chǎng)發(fā)展的需求;材料打印流暢度不夠;特種材料強(qiáng)度達(dá)不到要求;材料的安全性和環(huán)境友好性問(wèn)題;材料的標(biāo)準(zhǔn)化及 系列化管理問(wèn)題等 。解決打印材料的一系列問(wèn)題顯得尤為重要,直接關(guān)系到3D打印技術(shù)能否帶領(lǐng)我們進(jìn)入快速制造的新時(shí)代。其中研究在生物醫(yī)學(xué)上應(yīng)用的材料最引人注目,因?yàn)檫@方面的材料最難做、費(fèi)用最高。生物醫(yī)用材料的3D打印尤為困難, 需要考慮材料的強(qiáng)度、安全性、生物相容性、組織工程材料的可降解性等,目前可用于3D打印的生物醫(yī)用材料主要有金屬、陶瓷、聚合物、生物墨水等,其特點(diǎn)是 分布范圍較廣,但是種類(lèi)極少。 1.3D打印技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)工程中的應(yīng)用 2.1醫(yī)用金屬材料 目前用于研究3D打印的生物醫(yī)用材料多為塑料,而金屬材料具有比塑料更好的力學(xué)強(qiáng)度、導(dǎo)電性以及延展性,使其在硬組織修復(fù)研究領(lǐng)域具有天然的優(yōu)越性。金屬的熔融溫度比較高,打印的難度較大,所以金屬3D打印一般采用光固化3D打印(SLA)和選擇性激光燒結(jié)(SLS)方式加工,由金屬粉末在紫外光或者高能激光的照射下產(chǎn)生的高溫實(shí)現(xiàn)金屬粉末的熔合,逐層疊加得到所需的部件。目前用于生物醫(yī)學(xué)打印的SAHOD料主要有鈦合金、 鈷鉻合金、不銹鋼和鋁合金等。西安第四軍醫(yī)大學(xué)西京骨科醫(yī)院骨腫瘤科郭征教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì),采用金屬3D打印技術(shù)打印出與患者鎖 骨和肩胛骨完全一致的鈦合金植入假體,并通過(guò)手術(shù)成功將鈦合金假體植入骨腫瘤患者體內(nèi),成為世界范圍內(nèi)肩胛帶不定形骨重建的首次應(yīng)用,標(biāo)志著3D打印個(gè)體化金屬骨骼修復(fù)技術(shù)的進(jìn)一步成熟。 與傳統(tǒng)個(gè)體化植入假體制備技術(shù)相比,鎖骨、肩胛骨等不定形骨的3D打印個(gè)體化鈦合金植入假體具有更高的匹配性,功能及外形也更加得到患者和醫(yī)生的認(rèn)可;多孔設(shè)計(jì)石骨及軟組織附著長(zhǎng)入率高;彈性模量降低,減少應(yīng)力遮擋并發(fā)癥;產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定,精確度可達(dá)到1mm;制備周期短等優(yōu)勢(shì)。目前該技術(shù)的缺點(diǎn)就是打印材料昂貴,需要患者承受較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),難以實(shí)現(xiàn)平民化。中國(guó)科學(xué)院理化技術(shù)研究所利用低熔點(diǎn)金屬3D打印技術(shù),如液態(tài)金屬Ga67In20.5Sn12.5合金(熔點(diǎn)約為11℃),結(jié)合微創(chuàng)手術(shù)的方式直接在生物體內(nèi)目標(biāo)組織處注射成型醫(yī)療電子器件進(jìn)行了創(chuàng)新性的研究。他們先將生物相容的封裝材料(如明膠)注射到生物組織內(nèi)固化形成特定結(jié)構(gòu),再用工具(如注射針頭)在固化的封裝區(qū)域內(nèi)刺入并拔出以形成電極區(qū)域,最后將導(dǎo)電金屬墨水,絕緣型墨水乃至配套的微/納尺度器件等順次注射后形成目標(biāo)電子裝置。通過(guò)控制微注射器的進(jìn)針?lè)较颉⒆⑸洳课?、注射量、針頭移位及速度這樣的3D打印步驟,可以在目標(biāo)組織處按預(yù)定形狀及功能構(gòu)建出終端器件。他們利用該技術(shù)在生物體組織內(nèi)制備出3D液態(tài)金屬REID天線,采用這種生物體內(nèi)3D打印成型技術(shù)制作的柔性器件以其較高的順應(yīng)性、適形化,以及微創(chuàng)性與低成本特點(diǎn)顯示出良好的應(yīng)用前景,在植入式生物醫(yī)用電子技術(shù)領(lǐng)域具有重要意義。 隨著納米3D打印技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展, 納米粉末打印材料成為了研究者們熱議的話題,金屬粉末占據(jù)了3D打印粉末市場(chǎng)的主要位置。先進(jìn)的納米結(jié)構(gòu)粉末對(duì)超細(xì)的晶體結(jié)構(gòu)要求高,納米結(jié)構(gòu)粉末可以顯著改善打印成品的物理化學(xué)力學(xué)性能,這些性能的提升將進(jìn)一步拓寬其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。然而,因?yàn)榧庸だщy、低生產(chǎn)效率和高成本, 這些納米粉末的產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化還是非常困難的。 Saijo等采用磷酸三鈣粉末等生物材料制備個(gè)性化假體,經(jīng)處理后術(shù)中無(wú)需雕刻,可直接植入人體;將3D打印引進(jìn)到美容整形領(lǐng)域,并取得很好的效果。利用3D打印技術(shù)制造美容整形材料既可以實(shí)現(xiàn)客戶(hù)的各種個(gè)性化要求,又能夠做到一次性精確成型,減去了傳統(tǒng)工藝繁瑣的術(shù)前雕刻的過(guò)程,大大節(jié)省了手術(shù)時(shí)間,因此得到廣泛關(guān)注。目前主要有磷酸鈣、磷酸二正硅酸鈣、雙相磷酸鈣、硅酸鈣/β-磷酸三鈣等材質(zhì)的生物陶瓷。3D打印陶瓷支架具有促進(jìn)細(xì)胞成骨性分化和血管新生的生物活性功能,羥基磷灰石支架可促進(jìn)神 經(jīng)鞘干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化,雙相磷酸鈣支架中隨著β-磷酸三鈣含量的增加, 支架的促進(jìn)細(xì)胞成骨性分化的能力增強(qiáng),硅酸鈣/β-磷酸三鈣支架中的硅元素的釋放能夠促進(jìn)骨樣細(xì)胞合成成骨因子,促進(jìn)細(xì)胞成骨性分化。磷酸二正硅酸鈣 能夠促進(jìn)血管的增殖和再生。生物陶瓷具有與松質(zhì)骨相近的抗壓強(qiáng)度和良好的骨誘導(dǎo)能力,但是生物陶瓷需要在高溫環(huán)境下打印成型,打印時(shí)不能對(duì)支架同步涂層促進(jìn)骨形成 的生物活性分子或抗感染藥物,同時(shí)其脆性高、韌性差、剪切應(yīng)力弱。目前對(duì)生物陶瓷的3D打印研究?jī)H僅局限于硬組織的打印。 生物玻璃是內(nèi)部分子呈無(wú)規(guī)排列狀態(tài)的硅酸鹽的聚集體,主要含有鈉、鈣、磷等幾種金屬離子,在一定配比和化學(xué)反應(yīng)條件下,會(huì)生成含有羥基磷酸鈣的復(fù)合物,具有很高的仿生性,是生物骨組織的主要無(wú)機(jī)成分。
由于上述的醫(yī)用陶瓷材料都需要在高溫條件下加工成型,所以醫(yī)用陶瓷材料的3D打印加工通常分為兩個(gè)階段: 研究結(jié)果表明,在制備支架模型的過(guò)程中,三維打印技術(shù)可以隨意制造任意空洞和孔隙率的PLA組織工程支架,研究者可以輕易得到所需的模型。之后對(duì)各種模型進(jìn)行一系列細(xì)胞生物學(xué)特性的表征發(fā)現(xiàn),支架的空洞以及孔隙率對(duì)細(xì)胞的黏附生長(zhǎng)有很大的影響,分析對(duì)比各項(xiàng)結(jié)果后得出了最適合作為組織工程支架的模型。同時(shí)也證明了通過(guò)3D打印制備的PLA支架有望在骨組織工程中得到廣泛應(yīng)用。醫(yī)用高分子打印材料具有非常優(yōu)異的加工性能,可適用于多種打印模式,其中應(yīng)用最多的是熔融沉積打印和紫外光 固化打印兩種模式。熔融沉積打印所使用的是熱塑性的高分子材料,目前最受研究者青睞的是可降解的脂肪族聚酯類(lèi)材料,如PLA、PCL。原材料只需要拉成絲狀即可打印,打印材料的制備過(guò)程簡(jiǎn)單,一般不需要添加打印助劑。紫外光固化打印所用的是液體光敏樹(shù)脂,液態(tài)樹(shù)脂中包含有聚合物單體、預(yù)聚體、光(敏化)固化劑、稀釋劑等,液態(tài)樹(shù)脂的成分以及光固化度都會(huì)影響打印產(chǎn)品的性能,尤其是醫(yī)療產(chǎn)品的生物相容性和生物活性。 2.5細(xì)胞參與的生物3D打印材料 因此,水凝膠成為包裹細(xì)胞的首選。醫(yī)用水凝膠、生物交聯(lián)劑(法)、活細(xì)胞共同組成生物3D打印所需的“生物墨水” 。美國(guó)康奈爾大學(xué)的研究人員采用3D生物打印技術(shù),利用Ⅰ型膠原蛋白水凝膠與牛耳活細(xì)胞組成的“生物墨水”,成功打印出了人體耳廓。無(wú)論是功能還是外表,這個(gè)耳廓均與正常人的耳廓十分相似。在后續(xù)培養(yǎng)過(guò)程中,膠原蛋白水凝膠與細(xì)胞相互作用良好,且在培養(yǎng)過(guò)程中慢慢降解并被細(xì)胞自身合成的細(xì)胞外基質(zhì)所替代。接下來(lái),他們將利用患者自 身的耳朵細(xì)胞,打印人造耳廓并進(jìn)行移植。這一消息令人對(duì)醫(yī)療整形行業(yè)的未來(lái)產(chǎn)生無(wú)限的遐想。 3D生物打印技術(shù)制成的人造耳廓,則沒(méi)有上述之虞。 器官3D打印是科學(xué)家們一直追求的夢(mèng)想之一,目前器官打印已經(jīng)被當(dāng)作概念股炒作上市,吸引了很多眼球,但3D打印還處于剛剛起步階段,還有很多問(wèn)題需要解決,尤其是復(fù)雜器官的3D打印存在更為巨大的挑戰(zhàn),材料與調(diào)節(jié)細(xì)胞有序地組合、器官內(nèi)部血管構(gòu)建、神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)建的生長(zhǎng)因子的相容是器官打印最難解決的困難。通過(guò)3D打印設(shè)備將生物相容性細(xì)胞、支架材料、生長(zhǎng)因子、信號(hào)分子等在計(jì)算機(jī)指令下層層打印,形成有生理功能的活體器官,達(dá)到修復(fù)或替代的目的,在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著極其廣泛的用途和前景。近年來(lái)3D打印技術(shù)發(fā)展迅速,已在骨骼、血管、肝臟、乳房構(gòu)建等方面取得了一些成績(jī),但離復(fù)雜器官的功能實(shí)現(xiàn)還有很長(zhǎng)一段距離。 所以,3D打印技術(shù)未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)將會(huì)在3D打印速度的提升,開(kāi)發(fā)更為多樣的3D打印材料,使3D打印機(jī)的體積小型化、成本降低,不斷拓展其更多行業(yè)的應(yīng)用上體現(xiàn)出來(lái)。 就目前來(lái)看,3D打印在生物醫(yī)學(xué)方面的研究如雨后春筍般,3D打印技術(shù)在制備生物醫(yī)用材料特別是組織工程支架材料方面已經(jīng)取得了諸多成就。然而,3D打印生物醫(yī)用材料還是一個(gè)非常新鮮的領(lǐng)域,各種研究仍處于初始階段,要想真正實(shí)現(xiàn)3D打印生物醫(yī)用材料在臨床上的應(yīng)用還有很長(zhǎng)的一段距離,還存在很大的挑戰(zhàn)。材料的研究與發(fā)展制約著3D打印技術(shù)的發(fā)展,適用于3D打印的生物醫(yī)用材料的研究與開(kāi)發(fā)將成為未來(lái)研究熱點(diǎn)。3D打印生物醫(yī)用材料的研發(fā)之所以困難,其主要原因在于臨床上對(duì)材料的各種性能有極高的要求,材料的選擇受到多種因素的制約,既要考慮材料在打印前后的安全性、生物相容性、降解性能、生物響應(yīng)性等,又要考慮材料能否達(dá)到產(chǎn)業(yè)化的要求。所以,3D打印生物醫(yī)用材料的研發(fā)面臨巨大的挑戰(zhàn),同樣隨著3D打印技術(shù)在程序以及機(jī)械方面的快速發(fā)展,也出現(xiàn)了很多的機(jī)遇。 未來(lái)研究3D打印生物醫(yī)用材料的重點(diǎn)應(yīng)該放在:開(kāi)發(fā)更多可打印的生物材料。 3D技術(shù)與組織工程的結(jié)合將為生物組織與器官的重建開(kāi)辟嶄新的研究領(lǐng)域。“生物墨水”中3D打印生物材料的研究與開(kāi)發(fā)。實(shí)現(xiàn)組織與器官的原位3D打印是科學(xué)家們夢(mèng)寐以求的結(jié)果。目前的技術(shù)水平僅僅達(dá)到了在體外打印有外形無(wú)功能的組織與器官,打印材料是其中的難點(diǎn)之一。開(kāi)發(fā)出具有適當(dāng)力學(xué)性能,良好生物相容性,具有生物活性的生物打印材料,將它與活細(xì)胞、生物交聯(lián)劑(法)、信號(hào)分子組成“生物墨水”,力爭(zhēng)將目前3D打印器官存在的諸多問(wèn)題一一攻破,為實(shí)現(xiàn)3D打印真正造福人類(lèi)奠定基礎(chǔ)。另外,打印材料與細(xì)胞、組織以及血液之間的相容性研究也是重點(diǎn)之一。隨著材料學(xué)的日益發(fā)展, 對(duì)生物打印材料的要求日漸嚴(yán)苛,打印材料不僅僅要安全無(wú)毒,還要起到支架的作用,更要求其具有一定的生物功能,能夠保證物質(zhì)能量自由交換、細(xì)胞活性和組織的三維構(gòu)建。因此,對(duì)打印材料的生物相容性的研究是必不可少的。
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